Free
radicals and the main dietary antioxidants
Maria de Lourdes Pires BianchiI; Lusânia
Maria Greggi AntunesII
IDepartamento
de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências
Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Av. do Café, s/n.,
14040-903, Ribeiro Preto, SP
IIPós-doutoranda, Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e
Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto,
Universidade de São Paulo
RESUMO
Durante a redução do oxigênio molecular, espécies
reativas de oxigênio são formadas e existe a necessidade permanente de inativar
estes radicais livres. Os danos induzidos pelos radicais livres podem afetar
muitas moléculas biológicas, incluindo os lipídeos, as proteínas, os
carboidratos e as vitaminas presentes nos alimentos. As espécies reativas de
oxigênio também estão implicadas nas várias doenças humanas. Evidências têm
sido acumuladas indicando que uma dieta rica em antioxidantes reduz os riscos
das principais doenças humanas. Esta revisão discute a importância dos
antioxidantes da dieta sobre as estratégias de defesa dos organismos contra os
radicais livres.
Termos de indexação: radicais livres, antioxidantes, dieta, vitaminas.
ABSTRACT
During the reduction of
molecular oxygen, reactive oxygen species are formed and there is a continuous
requirement for inactivation of these free radicals. Damage induced by free
radicals can affect many biological molecules, including lipids, proteins,
carbohydrates and vitamins present in the food. Reactive oxygen species are
also thought to be implicated in the pathogenesis of various human diseases. In
fact, evidence has been accumulated indicating that a diet rich in antioxidants
reduce the risks of the major human diseases. This review discusses the importance
of dietary antioxidants in the defense strategies of organisms against free
radicals.
Index
terms: free radicals,
antioxidants, diet, vitamins.
RADICAIS LIVRES
As moléculas orgânicas e inorgânicas e os átomos
que contêm um ou mais elétrons não pareados, com existência independente, podem
ser classificados como radicais livres (Halliwell, 1994). Essa configuração faz
dos radicais livres moléculas altamente instáveis, com meia-vida curtíssima e
quimicamente muito reativas. A presença dos radicais é crítica para a
manutenção de muitas funções fisiológicas normais (Pompella, 1997).
Algumas espécies de radicais livres:
1O2
oxigênio singlete
O2- radical superóxido
OH· radical hidroxila
NO· óxido nítrico
ONOO- peroxinitrito
Q· radical semiquinona
Os radicais livres podem ser gerados no citoplasma,
nas mitocôndrias ou na membrana e o seu alvo celular (proteínas, lipídeos,
carboidratos e DNA) está relacionado com o seu sítio de formação (Anderson,
1996; Yu & Anderson, 1997). Entre as principais formas reativas de oxigênio
o O2- apresenta uma baixa capacidade de oxidação, o OH.
mostra uma pequena capacidade de difusão e é o mais reativo na indução de
lesões nas moléculas celulares. O H2O2 não é considerado
um radical livre verdadeiro, mas é capaz de atravessar a membrana nuclear e
induzir danos na molécula de DNA por meio de reações enzimáticas (Anderson,
1996).
Estresse oxidativo
A formação de radicais livres in vivo ocorre
via ação catalítica de enzimas, durante os processos de transferência de
elétrons que ocorrem no metabolismo celular e pela exposição à fatores exógenos
(Quadro 1). Contudo, na
condição de pró-oxidante a concentração desses radicais pode aumentar devido à
maior geração intracelular ou pela deficiência dos mecanismos antioxidantes
(Cerutti, 1991, 1994). O desequilíbrio entre moléculas oxidantes e
antioxidantes que resulta na indução de danos celulares pelos radicais livres
tem sido chamado de estresse oxidativo (Sies, 1993).
A ocorrência de um estresse oxidativo moderado,
freqüentemente é acompanhada do aumento das defesas antioxidantes enzimáticas,
mas a produção de uma grande quantidade de radicais livres pode causar danos e
morte celular (Anderson, 1996).
Os danos oxidativos induzidos nas células e tecidos
têm sido relacionados com a etiologia de várias doenças, incluindo doenças
degenerativas tais como as cardiopatias, aterosclerose e problemas pulmonares (Quadro 2) (Ames et
al., 1993; Witzum, 1994; Roy & Kulkarni, 1996; Stahl & Sies, 1997).
Os danos no DNA causados pelos radicais livres também desempenham um papel
importante nos processos de mutagênese e carcinogênese (Poulsen et al.,
1998).
A utilização de compostos antioxidantes encontrados
na dieta ou mesmo sintéticos é um dos mecanismos de defesa contra os radicais
livres que podem ser empregados nas indústrias de alimentos, cosméticos,
bebidas e também na medicina, sendo que muitas vezes os próprios medicamentos
aumentam a geração intracelular desses radicais (Doroshow, 1983; Halliwell et
al., 1995; Weijl et al., 1997).
ESTRATÉGIAS DA DEFESA ANTIOXIDANTE
A produção contínua de radicais livres durante os
processos metabólicos levou ao desenvolvimento de muitos mecanismos de defesa
antioxidante para limitar os níveis intracelulares e impedir a indução de danos
(Sies, 1993). Os antioxidantes são agentes responsáveis pela inibição e redução
das lesões causadas pelos radicais livres nas células.
Uma ampla definição de antioxidante é
"qualquer substância que, presente em baixas concentrações quando
comparada a do substrato oxidável, atrasa ou inibe a oxidação deste substrato
de maneira eficaz" (Sies & Stahl, 1995).
Esses agentes que protegem as células contra os
efeitos dos radicais livres podem ser classificados em antioxidantes
enzimáticos ou não-enzimáticos (Quadro 3) (Sies, 1993).
Mecanismos de proteção
Os antioxidantes atuam em diferentes níveis na
proteção dos organismos:
- O primeiro mecanismo de defesa contra os radicais livres é impedir
a sua formação, principalmente pela inibição das reações em cadeia com o
ferro e o cobre.
- Os antioxidantes são capazes de interceptar os radicais livres
gerados pelo metabolismo celular ou por fontes exógenas, impedindo o
ataque sobre os lipídeos, os aminoácidos das proteínas, a dupla ligação
dos ácidos graxos poliinsaturados e as bases do DNA, evitando a formação
de lesões e perda da integridade celular. Os antioxidantes obtidos da
dieta, tais como as vitaminas C, E e A, os flavonóides e carotenóides são
extremamente importantes na intercepção dos radicais livres.
- Outro mecanismo de proteção é o reparo das lesões causadas pelos
radicais. Esse processo está relacionado com a remoção de danos da
molécula de DNA e a reconstituição das membranas celulares danificadas.
- Em algumas situações pode ocorrer uma adaptação do organismo em
resposta a geração desses radicais com o aumento da síntese de enzimas
antioxidantes.
O controle do nível das enzimas antioxidantes nas
células é extremamente importante para a sobrevivência no ambiente aeróbico
(Barnett & King, 1995). Os organismos eucariotos possuem enzimas
antioxidantes como a superóxido dismutase, a catalase e a glutationa peroxidase
que reagem com os compostos oxidantes e protegem as células e os tecidos do
estresse oxidativo (Traber, 1997). Em adição aos efeitos protetores dos
antioxidantes endógenos, a inclusão de antioxidantes na dieta é de grande
importância e o consumo de frutas e vegetais está relacionado com a diminuição
do risco do desenvolvimento de doenças associadas ao acúmulo de radicais livres
(Pompella, 1997).
Os estudos sobre os antioxidantes têm ressaltado,
principalmente, o uso de nutrientes isolados no tratamento e prevenção de
doenças. Entretanto, nos alimentos são encontrados uma grande variedade de
substâncias que podem atuar em sinergismo na proteção das células e tecidos
(Jacob, 1995; Niki et al., 1995; Hercberg et al., 1998).
O efeito cooperativo entre as vitaminas C e E é
freqüentemente mencionado na literatura, mostrando que a interação dessas
vitaminas é efetiva na inibição da peroxidação dos lipídeos da membrana e na
proteção do DNA (Gey, 1998).
A importância concernente ao desempenho dos
antioxidantes in vivo depende dos fatores: tipos de radicais livres
formados; onde e como são gerados esses radicais; análise e métodos para a
identificação dos danos, e doses ideais para obter proteção.
Assim, é perfeitamente possível que um antioxidante
atue como protetor em determinado sistema, mas que falhe na proteção, ou mesmo
que aumente as lesões induzidas em outros sistemas, ou tecidos (Halliwell et
al., 1995).
A vitamina C, por exemplo, atua na fase aquosa como
um excelente antioxidante sobre os radicais livres, mas não é capaz de agir nos
compartimentos lipofílicos para inibir a peroxidação dos lipídeos. Por outro
lado, estudos in vitro mostraram que essa vitamina na presença de metais
de transição, tais como o ferro, pode atuar como uma molécula pró-oxidante e
gerar os radicais H2O2 e OH·.
Geralmente, esses metais estão disponíveis em quantidades muito limitadas e as
propriedades antioxidantes dessa vitamina predominam in vivo (Odin,
1997).
VITAMINAS ANTIOXIDANTES
Os alimentos contêm compostos oxidantes, os quais
podem ocorrer naturalmente ou ser introduzidos durante o processamento para o consumo
(Waters et al., 1996). Por outro lado, os alimentos, principalmente as
frutas, verduras e legumes (Quadro 4), também
contêm agentes antioxidantes, tais como as vitaminas C, E e A, a clorofilina,
os flavonóides, carotenóides, curcumina e outros que são capazes de restringir
a propagação das reações em cadeia e as lesões induzidas pelos radicais livres
(Stavric, 1994; Fotsis et al., 1997; Pool-Zobel et al., 1997).
As vitaminas C, E e o b-caroteno são consideradas excelentes antioxidantes, capazes de
seqüestrar os radicais livres com grande eficiência. O uso de medicamentos, o
tabagismo, as condições nutricionais, o consumo de álcool, a poluição do ar e
outros fatores podem diminuir os níveis de antioxidantes celulares (Machlin,
1992; Roe, 1992). As defesas antioxidantes do organismo podem ser
restabelecidas com dietas apropriadas e suplementos vitamínicos (Caragay, 1992;
Anderson, 1996).
A vitamina C (ácido ascórbico) é, geralmente,
consumida em grandes doses pelos seres humanos, sendo adicionada a muitos
produtos alimentares para inibir a formação de metabólitos nitrosos
carcinogênicos. A vitamina C da dieta é absorvida de forma rápida e eficiente
por um processo dependente de energia. O consumo de doses altas pode levar ao
aumento da concentração dessa vitamina nos tecidos e no plasma sangüíneo.
Os benefícios obtidos na utilização terapêutica da
vitamina C em ensaios biológicos com animais incluem o efeito protetor contra
os danos causados pela exposição às radiações e medicamentos (Amara-Mokrane et
al., 1996). Os estudos epidemiólogicos também atribuem a essa vitamina um
possível papel de proteção no desenvolvimento de tumores nos seres humanos
(Lupulescu, 1993; Duthie et al., 1996). Contudo, a recomendação de
suplementação dessa vitamina deve ser avaliada especificamente para cada caso,
pois existem muitos componentes orgânicos e inorgânicos nas células que podem
modular a atividade da vitamina C, afetando sua ação antioxidante.
A vitamina E é um componente dos óleos vegetais
encontrada na natureza em quatro formas diferentes a, b, g e d-tocoferol,
sendo o a-tocoferol a forma antioxidante amplamente
distribuída nos tecidos e no plasma.
A vitamina E encontra-se em grande quantidade nos
lipídeos, e evidências recentes sugerem que essa vitamina impede ou minimiza os
danos provocados pelos radicais livres associados com doenças específicas,
incluindo o câncer, artrite, catarata e o envelhecimento (Morrissey et al.,
1994; Heinonen et al., 1998). A vitamina E tem a capacidade de impedir a
propagação das reações em cadeia induzidas pelos radicais livres nas membranas
biológicas (Traber & Packer, 1995). Os danos oxidativos podem ser inibidos
pela ação antioxidante dessa vitamina, juntamente com a glutationa, a vitamina
C e os carotenóides, constituindo um dos principais mecanismos da defesa
endógena do organismo (Riley, 1994).
A vitamina A é um fator importante no crescimento e
na diferenciação celular. Além disso, tem apresentado ação preventiva no
desenvolvimento de tumores da bexiga, mama, estômago e pele, em estudos
realizados com animais. Estudos epidemiológicos também mostraram que o consumo
regular de alimentos ricos em vitaminas A e C pode diminuir a incidência de
câncer retal e de cólon. O b-caroteno, o mais importante
precursor da vitamina A, está amplamente distribuído nos alimentos e possui
ação antioxidante.
FLAVONÓIDES ANTIOXIDANTES
Entre os antioxidantes presentes nos vegetais, os
mais ativos e freqüentemente encontrados são os compostos fenólicos, tais como
os flavonóides. As propriedades benéficas desses compostos podem ser atribuídas
à sua capacidade de seqüestrar os radicais livres (Decker, 1997). Os compostos
fenólicos mais estudados são: o ácido caféico, o ácido gálico e o ácido
elágico. Esses compostos de considerável importância na dieta podem inibir o
processo de peroxidação lipídica (Hartman & Shankel, 1990; Halliwell et
al., 1995).
O ácido elágico, encontrado principalmente na uva,
morango e nozes, tem sido efetivo na prevenção do desenvolvimento do câncer
induzido pelas substâncias do cigarro (Castonguay et al., 1990).
A curcumina, um composto fenólico usado como
corante de alimentos, é um antioxidante natural derivado da cúrcuma (Curcuma
longa) que tem sido extensivamente investigado. A curcumina seqüestra os
radicais livres e inibe a peroxidação lipídica, agindo na proteção celular das
macromoléculas celulares, incluindo o DNA, dos danos oxidativos (Kunchandy
& Rao, 1990; Subramanian et al., 1994).
Os compostos fenólicos podem inibir os processos da
oxidação em certos sistemas, mas isso não significa que eles possam proteger as
células e os tecidos de todos os tipos de danos oxidativos. Esses compostos
podem apresentar atividade pró-oxidante em determinadas condições (Decker,
1997).
Existe na literatura muita controvérsia sobre o
mecanismo de ação dos flavonóides. Os flavonóides atuam como antioxidantes na
inativação dos radicais livres, em ambos os compartimentos celulares lipofílico
e hidrofílico. Esses compostos têm a capacidade de doar átomos de hidrogênio e
portanto, inibir as reações em cadeia provocadas pelos radicais livres (Hartman
& Shankel, 1990; Arora et al., 1998). Os flavonóides mais
investigados são: a quercetina, a miricetina, a rutina e a naringenina (Hartman
& Shankel, 1990).
A quercetina está presente nas frutas e vegetais, e
é o flavonóide mais abundante encontrado no vinho tinto. Entretanto, esse
antioxidante pode reagir com ferro e tornar-se um pró-oxidante (Gaspar et
al., 1993).
Os flavonóides miricetina, quercetina e rutina
foram mais efetivos do que a vitamina C na inibição dos danos oxidativos
induzidos pelo H2O2 no DNA de linfócitos humanos (Noroozi
et al., 1998).
(-)-epicatequina e rutina apresentaram atividade
antioxidante sobre o OH· superior ao antioxidante manitol, um
conhecido seqüestrador de radicais hidroxila (Hanasaki et al., 1994).
Outros flavonóides naturais, (-)-epicatequina e
(-)-epigalocatequina, com propriedades antioxidantes e inibidores do processo
de carcinogênese, são encontrados no chá verde e em menores concentrações no
chá preto (Rice-evans et al., 1995; Mukherjee et al., 1997).
Knekt et al. (1997) encontraram uma relação
inversa entre o consumo de flavonóides na dieta e o desenvolvimento de tumores
em indivíduos na faixa etária de 50 anos e não-fumantes. Os autores observaram
que entre as muitas fontes de flavonóides da dieta, o consumo de maçãs
apresentou os melhores resultados na prevenção do desenvolvimento de tumores no
pulmão.
Minerais Antioxidantes
O estresse oxidativo tem sido freqüentemente
relacionado às fases de iniciação e promoção do processo de carcinogênese. As
enzimas antioxidantes, dependentes de selênio e zinco, que antagonizam esse
processo estão em níveis baixos nas células tumorais (Grigolo et al., 1998).
Tem sido demonstrado que os tumores apresentam
menores concentrações da enzima superóxido dismutase dependente de zinco e
cobre em comparação aos tecidos normais (Grigolo et al., 1998). Além do
selênio, o zinco é freqüentemente mencionado na literatura como um mineral
"antioxidante" envolvido nos mecanismos celulares de defesa contra os
radicais livres (Alfieri et al., 1998; Yiin & Lin, 1998).
Níveis reduzidos de selênio, um elemento traço
essencial para os seres humanos e animais, nas células e tecidos tem como
conseqüência concentrações menores da enzima antioxidante glutationa
peroxidase, resultando em maior suscetibilidade das células e do organismo aos
danos oxidativos induzidos pelos radicais livres (Scieszka et al.,
1997). Há na literatura evidências de que a deficiência de selênio é um fator
importante de predisposição no desenvolvimento de tumores. Os estudos
epidemiológicos mostram a relação inversa entre os níveis de selênio no plasma
e a incidência de câncer (Fiala et al., 1998). Dados epidemiológicos
também mostraram que o selênio pode interagir com as vitaminas A e E na
prevenção do desenvolvimento de tumores e na terapia da Síndrome de
Imunodeficiência Adquirida (AIDS) (Delmas-Beauvieux et al., 1996).
Entretanto, outros resultados mostraram que a suplementação com esse mineral
"antioxidante" pode aumentar os processos de carcinogênese,
recomendando cautela na administração de selênio para os seres humanos (Birt,
1986).
CONCLUSÃO
A utilização de agentes antioxidantes pode
representar uma nova abordagem na inibição dos danos provocados pelo excesso de
radicais livres. Contudo, a aplicação farmacológica desses agentes pode
interferir com os mecanismos celulares, incluindo as alterações na atividade
enzimática e na estrutura das membranas. Apesar dos estudos epidemiológicos
revelarem uma relação inversa entre o consumo de frutas e vegetais e a
incidência de tumores, várias investigações em fase de conclusão têm
evidenciado a ausência de benefícios, e até mesmo prejuízo na suplementação com
vitaminas sobre o desenvolvimento de diferentes tipos de tumores.
Assim, o uso de vitaminas e outros antioxidantes na
prevenção e modulação das conseqüências patológicas dos radicais livres precisa
da definição de doses e de protocolo de tratamento, sendo necessários mais
estudos sobre o mecanismo de ação desses agentes antes da sua prescrição em
larga escala.
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